近年來兒童惡性腫瘤的發(fā)病率逐漸上升，平均每一萬個(gè)兒童中就有一個(gè)癌癥患兒。其中白血病、腦腫瘤和淋巴癌發(fā)病數(shù)位列前三，僅白血病就占到所有兒童腫瘤的三分之一。
近年來很多科學(xué)家們都將目光聚焦于兒童癌癥的研究上，那么科學(xué)家們在該領(lǐng)域的研究都取得了哪些重要成果呢？本文中，小編對相關(guān)研究進(jìn)行了整理，分享給大家！
【1】兩篇Nature主推對兒童癌癥基因組分析，有望實(shí)現(xiàn)兒童癌癥精準(zhǔn)治療
doi：10.1038/nature25795 doi：10.1038/nature25480
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國圣猶大兒童研究醫(yī)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員證實(shí)患有癌癥的兒童和成年人通常具有不同的發(fā)生突變的基因來促進(jìn)疾病產(chǎn)生，這提示著這些患者可能受益于不同的療法。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了對兒童癌癥進(jìn)行精準(zhǔn)醫(yī)療的必要性。相關(guān)研究結(jié)果于2018年2月28日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Pan-cancer genome and transcriptome analyses of 1，699 paediatric leukaemias and solid tumours”。與此同時(shí)，由來自德國國家腫瘤中心霍普兒童癌癥中心和德國癌癥研究中心領(lǐng)導(dǎo)的另一項(xiàng)新的針對兒童癌癥的研究也于同一天在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“The landscape of genomic alterations across childhood cancers”。
這兩篇論文的研究結(jié)果提供了迄今為止對多種兒童癌癥亞型基因組景觀的最全面分析。這些結(jié)果將有助于指導(dǎo)臨床研究和實(shí)驗(yàn)室研究，從而改進(jìn)對全世界兒童癌癥患者的理解、診斷和治療。據(jù)估計(jì)，在美國每年確診15780名兒童和青少年患上兒科癌癥。
圣猶大兒童研究醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)研究評估了由參與TARGET（Therapeutic applicable Research to Generate Effective Treatments， TARGET， 即用于產(chǎn)生有效治療的治療性研究）計(jì)劃的成員產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，而不是僅關(guān)注一種腫瘤類型。
doi：10.1016/S1470-2045(18)30119-0
根據(jù)最近來自UT西南Simmons 癌癥中心的研究者們的最新成果，一類新的靶向融合基因的藥物能夠?qū)?3%兒童癌癥患者起到治療效果。
大部分癌癥藥物都是靶向機(jī)體的特定器官，而Larotrectinib則是首個(gè)由FDA批準(zhǔn)的靶向癌細(xì)胞中的融合基因，而無關(guān)細(xì)胞類型的藥物。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《The Lancet Oncology.》雜志上。
Larotrectinib 能夠靶向TRK融合基因，而這一基因主要存在于多種癌細(xì)胞中。由于TRK的融合在成年癌癥中存在的比例很低，僅僅在兒童的罕見癌癥類型中存在，例如嬰兒纖維肉瘤、細(xì)胞先天性中胚層腎瘤以及乳頭狀甲狀腺瘤等。
【3】華人學(xué)者Nature重磅：兒童癌癥與成人突變重合率不到一半！
近日，知名學(xué)術(shù)刊物《自然》背靠背在線刊發(fā)了兩篇重磅論文，報(bào)道了在兒童中進(jìn)行的首次泛癌癥基因組分析。這些分析對于了解兒童與成人的癌癥區(qū)別有著很重要的意義，并有望為兒童帶來更為精準(zhǔn)的療法。我們很高興看到St. Jude兒童研究醫(yī)院的Jinghui Zhang教授主導(dǎo)了其中的一項(xiàng)研究。
我們都知道，成人的癌癥往往由多種遺傳變異引起。這些變異積少成多，量變帶來質(zhì)變，最終誘使癌癥的出現(xiàn)。然而我們也知道，兒童癌癥與成人癌癥在類型、嚴(yán)重程度、康復(fù)率等方面都有著很多不同。這背后有著怎樣的原因？兒童與成人的癌癥在根源上會(huì)不會(huì)就有所不同？
為了回答這個(gè)問題，Jinghui Zhang教授的課題組決定從基因組層面尋找答案。他們在1699名兒童癌癥患者中取得了腫瘤樣本與健康組織的樣本，并使用了多種下一代測序技術(shù)，尋找兩者基因組中存在的不同。值得一提的是，這些兒童患者患有六種不同的癌癥，具有很好的代表性。
【4】NEJM突破！TRK靶向藥物larotrectinib有效治療多種兒童和成年人癌癥！
doi：10.1056/NEJMoa1714448
根據(jù)一項(xiàng)最新發(fā)表在《New England Journal of Medicine》上的新研究，攜帶三個(gè)融合基因之一的兒童及成年人癌癥患者對新藥larotrectinib有很好的響應(yīng)。該藥物可以靶向特殊的腫瘤基因突變——原肌球蛋白受體激酶（TRK），這個(gè)基因突變出現(xiàn)在多種腫瘤中。
"這個(gè)藥物代表了癌癥護(hù)理的一個(gè)改變——我們評估腫瘤不僅只評估它存在的位置，還需要根據(jù)促進(jìn)其生長的基因突變進(jìn)行評估。”該研究作者、Nemours兒童醫(yī)院兒童血液學(xué)-腫瘤學(xué)科科長Ramamoorthy Nagasubramanian博士說道。
這項(xiàng)研究綜合了3期研究的結(jié)果，包括成年人1期、兒童1/2期及青少年、成年人2期臨床試驗(yàn)，該研究報(bào)道了該藥物的安全性和有效性。55個(gè)攜帶TRK融合基因的癌癥病人注冊參與了該研究，年齡在4-76歲之間，包含17種獨(dú)特的癌癥診斷，包括嬰兒纖維肉瘤、涎腺腫瘤、甲狀腺瘤。
總計(jì)75%的病人對治療產(chǎn)生了響應(yīng)，其中13%的病人產(chǎn)生了完全響應(yīng)，62%的病人產(chǎn)生了部分響應(yīng)。有響應(yīng)的病人正在繼續(xù)接受治療或者接受其他手術(shù)治療。中位響應(yīng)時(shí)間為1.8個(gè)月（0.9-6.4個(gè)月），中位響應(yīng)持續(xù)時(shí)間以及無進(jìn)展生存期目前還沒有達(dá)到，但是治療1年后，71%的病人仍然有響應(yīng)，55%的病人處于無進(jìn)展期。同時(shí)病人能夠很好地耐受治療。臨床嚴(yán)重副作用很少見，最常見的副作用包括肝臟和其他器官的炎癥、疲勞、嘔吐和頭暈。
【5】The Lancet：科學(xué)家們利用“古老”腫瘤細(xì)胞研究兒童罕見癌癥疾病
doi：10.1016/S1470-2045(17)30226-7
最近，研究者們通過分析一種古老的腫瘤中的基因，成功找到了治療兒童罕見癌癥的方法。而這一研究是首次對百年前收集到的腫瘤樣本進(jìn)行測序分析的案例。
目前，研究者們難以收集到新鮮的凍存腫瘤樣本用于研究罕見癌癥，主要原因是由于這些癌癥的發(fā)病率極低，全世界某一時(shí)間段內(nèi)僅僅有一小部分兒童會(huì)患病。
大量證據(jù)表明，對罕見癌癥的腫瘤樣本進(jìn)行序列測定十分困難，許多研究者們花費(fèi)大量的時(shí)間進(jìn)行樣本的收集。在這一研究之前，被檢測的最古老的腫瘤樣本具有32年的"年齡"，但最近測序技術(shù)的發(fā)展能夠讓研究者們對更早以前的樣本進(jìn)行檢測。
為了找到最古老的腫瘤樣本，Behjati等人尋訪了全世界最古老的兒童醫(yī)院，即位于倫敦的大奧蒙德街兒童醫(yī)院（GOSH）。在這里他們發(fā)現(xiàn)并測定了三個(gè)兒童腫瘤樣本的序列，這些樣本的獲得時(shí)間都在百年以前。
doi：10.1016/j.ccell.2016.11.011
盡管近年來兒科腫瘤治療取得了一些進(jìn)展，但是化療及放療經(jīng)常給這些年輕的孩子的腦、心及其他重要器官帶來持久而嚴(yán)重的損傷，但是成年人的這些器官相對安全。這種差別迄今為止都沒有得到合理的解釋，這就導(dǎo)致醫(yī)生需要平衡用藥——他們需要給患兒使用足夠高的劑量以殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)又不能太高以至于帶來嚴(yán)重副作用，但是由于重要器官還比較脆弱，嬰兒和兒童的這個(gè)劑量范圍非常窄。
如今，達(dá)納法博癌癥中心的科學(xué)家宣布他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可能解釋兒童的器官更容易受損的原因，相關(guān)成果發(fā)表在《Cancer Cell》上。在這項(xiàng)新研究中，他們發(fā)現(xiàn)尚處于發(fā)育中的器官在遭受化療或者放療的毒性壓力下更容易發(fā)生凋亡。
“凋亡是一種使細(xì)胞自己死亡的分子信號，它在決定發(fā)育細(xì)胞的命運(yùn)（即細(xì)胞的最終形式及功能）中發(fā)揮重要作用。例如凋亡可以幫助清除大腦中不需要的細(xì)胞間連接，但是在發(fā)育早期大腦中比較活躍的凋亡信號也使大腦對任何損傷或壓力比較敏感。”研究論文的第一作者Kristopher A. Sarosiek博士如是說，他是哈佛T.H. Chan公共衛(wèi)生學(xué)院放射生物學(xué)副教授。
【7】總生存率97.3% 兒童白血病有望迎來新細(xì)胞療法
日前，位于休斯頓的癌癥免疫療法新銳Bellicum Pharmaceuticals宣布，其創(chuàng)新細(xì)胞療法BPX-501在治療罹患急性骨髓性白血?。ˋML）和原發(fā)性免疫缺陷（PID）的兒童患者中，取得了持久的可喜效果。
BPX-501是一款輔助T細(xì)胞療法。在白血病和免疫缺陷患者中，常見的治療手段是異基因的造血干細(xì)胞移植。而BPX-501則能在移植后輸注入患者體內(nèi)，加速免疫系統(tǒng)的重建、增強(qiáng)對病毒感染的控制、并在不增加移植物抗宿主風(fēng)險(xiǎn)的前提下，加強(qiáng)移植物抗白血病的效果。其CaspaCIDe安全鎖設(shè)計(jì)將Caspase-9的信號域和一個(gè)“化學(xué)誘導(dǎo)雙聚”（CID）的結(jié)合域相偶合。如果患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的副作用，醫(yī)生們可以通過藥物rimiducid來激活安全鎖，讓這些輸注入患者體內(nèi)的T細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，從而對安全性進(jìn)行調(diào)控。
在一項(xiàng)名為BP-004的臨床試驗(yàn)中，研究人員們評估了BPX-501的效果。他們招募了38名罹患AML的兒童患者，這些患者均接受了單倍體造血干細(xì)胞移植，并輔以BPX-501的治療。在中位數(shù)為1年的隨訪中，研究人員們發(fā)現(xiàn)，患者的無復(fù)發(fā)生存率為91.5%，總生存率為97.3%。相比歷史數(shù)據(jù)顯示的60%-80%，無疑是個(gè)巨大的提高。
【8】3個(gè)月響應(yīng)率81%，12個(gè)月生存率76%！NEJM公布CAR-T療法治療兒童白血病重磅結(jié)果！
doi：10.1056/NEJMoa1709866
一項(xiàng)全球、多中心的CAR-T細(xì)胞療法的關(guān)鍵二期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果于近日發(fā)表在《New England Journal of Medicine》上，也正是該研究促使了美國FDA批準(zhǔn)首個(gè)基因/細(xì)胞療法。該療法名為tisagenlecleucel，通過使用基因工程化的患者自身白細(xì)胞靶向并殺傷癌細(xì)胞。該療法已于2017年7月被FDA批準(zhǔn)用于治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），該疾病是最常見的兒童癌癥。該研究通訊作者包括費(fèi)城兒童醫(yī)院Stephan A. Grupp博士和洛杉磯兒童醫(yī)院（CHLA）Michael A. Pulsipher博士。
Stephan課題組及其在CHOP的研究團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究，該研究成功表明在不同地方制備并使用該療法是非常有效的。” Pulsipher說道，他是CHLA兒童癌癥和血液疾病中心血液和骨髓移植分部帶頭人。“為了這項(xiàng)研究，我們和許多同仁一起合作，發(fā)現(xiàn)CAR T細(xì)胞療法不僅在全球多點(diǎn)通用，而且療效和安全性都很棒。”
Pulsipher還是小兒血液和骨髓移植協(xié)會(huì)主席，與Grupp及文章主要作者Shannon Maude（CHOP）以及英國、加拿大、歐洲、日本、澳大利亞的科學(xué)家們，攜手研究贊助商諾華一起組織并執(zhí)行了該研究。該研究總計(jì)在全球25個(gè)地區(qū)、11個(gè)國家進(jìn)行。
【9】Oncogene Oncotarget：解析兒童腦瘤亞型的分子特性有望幫助開發(fā)新型個(gè)體化抗癌療法
doi：10.1038/onc.2017.276 doi：10.18632/oncotarget.20949
近日，刊登在國際雜志Oncogene和Oncotarget上的兩篇研究報(bào)告中，來自費(fèi)城兒童醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的研究人員通過研究對常見的兒童腦瘤—小兒輕度神經(jīng)膠質(zhì)瘤（PLGG）進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在突變基因與其它基因相結(jié)合的過程中或許存在關(guān)鍵的生物學(xué)差異能夠驅(qū)動(dòng)兒童癌癥的發(fā)生，相關(guān)研究有望幫助研究人員開發(fā)新型有效的抗癌療法來精準(zhǔn)靶向作用患者機(jī)體的腫瘤。
博士后研究者Payal Jain表示，精細(xì)闡明這些腫瘤亞型的分子藍(lán)圖或能幫助我們不斷深入探索精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，更好地治療兒童腦瘤；文章中，研究人員對驅(qū)動(dòng)癌癥發(fā)生非常關(guān)鍵的RAF基因家族成員進(jìn)行了分析，其中兩種相關(guān)基因：CRAF和BRAF能夠表達(dá)各自的蛋白，這些蛋白是關(guān)鍵的信號激酶；其中一種基因突變會(huì)誘發(fā)該基因與伴侶基因相結(jié)合，從而表達(dá)異常的融合蛋白，進(jìn)而誘發(fā)癌癥。
刊登在Oncogene雜志上的研究報(bào)告中，研究人員發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵的突變基因之間的關(guān)鍵差異能夠引發(fā)PLGGs，盡管PLGGs通常進(jìn)展非常緩慢，但其或許會(huì)干擾機(jī)體的激素并且誘發(fā)患者失明或者昏迷。盡管BRAF基因融合的發(fā)生被認(rèn)為和PLGGs的發(fā)生有關(guān)，但這項(xiàng)研究中研究人員發(fā)現(xiàn)了CRAF基因的重要差異，該基因突變會(huì)誘發(fā)這類神經(jīng)膠質(zhì)瘤；另外一個(gè)關(guān)鍵性差異就是CRAF的融合或許并不會(huì)與BRAF融合在應(yīng)對RAF抑制劑出現(xiàn)相同的反應(yīng)。
【10】Cancer cell：新實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒沂緝和X癌的致病機(jī)制
doi：10.1016/j.ccell.2017.09.014
小兒惡性膠質(zhì)瘤（Pediatric high-grade glioma）是導(dǎo)致兒童死亡的一類主要原因。而導(dǎo)致細(xì)胞癌變的原因一直以來被認(rèn)為是參與大腦發(fā)育的關(guān)鍵蛋白的突變。然而，由于可靠的動(dòng)物模型的缺乏，我們抑制無法對這一疾病進(jìn)行深入的理解。最近，來自德國神經(jīng)退行性疾病研究中心的研究者們開發(fā)出了一種新型的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，能夠準(zhǔn)確地復(fù)制小兒惡性膠質(zhì)瘤的病征，這一成果對于進(jìn)一步理解該疾病的發(fā)生機(jī)制提供了有效的工具。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《Cancer Cell》雜志上。
小兒惡性膠質(zhì)瘤是一類威脅兒童生命健康的惡性癌癥。組蛋白3.3，即一個(gè)調(diào)節(jié)基因表達(dá)的DNA結(jié)合蛋白的突變被認(rèn)為是該類癌癥發(fā)生的主要原因。“目前治療這類癌癥的方法包括手術(shù)，放療與化療。但成功率一直不高”，該研究的領(lǐng)導(dǎo)者，Paolo Salomoni教授說道。（生物谷Bioon.com）